Toll-bənzər reseptorları və şişləri kopyalayın. Həm də bölmədə “Toll kimi reseptorlar Toll kimi reseptorlar onların mənası

Yaxşı işinizi bilik bazasına təqdim etmək asandır. Aşağıdakı formadan istifadə edin

Tədris və işlərində bilik bazasından istifadə edən tələbələr, aspirantlar, gənc alimlər Sizə çox minnətdar olacaqlar.

haqqında yerləşdirilib http://www. ən yaxşısı. ru/

Giriş

Toll-bənzər reseptorlar (TLR) anadangəlmə immun sisteminin əsas komponentləridir və patogenlərin təkamüllə qorunan molekulyar nümunələrinin (PAMP - patogenlə əlaqəli molekulyar nümunələr) xüsusi tanınmasına vasitəçilik edir. Toll-bənzər reseptorlar müxtəlif növ hüceyrələrdə mövcuddur - epitelialdan immunokompetentə qədər. Məlum olduğu kimi, TLR öz liqandlarına bağlandıqda, əsas proinflamatuar amillərin induksiyasında iştirak edən bir sıra adapter zülalları və kinazlar aktivləşir. Belə induksiyanın nəticəsi bir sıra antiapoptotik zülalların, iltihaba qarşı sitokinlərin, antibakterial zülalların artan ifadəsi nəticəsində həm anadangəlmə immun cavabın, həm də dendritik hüceyrələrin, antigenin yetişməsi yolu ilə qazanılmış immun cavabın inkişafıdır. təqdimat və s.

Bədənin spesifik və qeyri-spesifik immun reaksiyalarını gücləndirmək qabiliyyətinə görə, Toll-bənzər reseptor agonistləri təkcə terapiyada deyil, tətbiq tapdılar. yoluxucu xəstəliklər, həm də müxtəlif bədxassəli yenitörəmələrin kimyaterapiyasında adjuvantlar kimi. Ancaq bu günə qədər əsaslı şəkildə təsvir edilmişdir müxtəlif effektlərŞişlər üzərində TLR. Bir tərəfdən, TLR-lərin (və onların ligandlarının) şiş böyüməsinin supressorları kimi çıxış edə bildiyi göstərilmişdir, digər tərəfdən, TLR-lər şişin inkişafını stimullaşdıra və şişlərin kemoterapiya müqavimətinə təsir göstərə bilər. Bu araşdırma TLR-lərin və onların agonistlərinin şiş böyüməsinə təsiri haqqında məlumatları ümumiləşdirir, həmçinin bu cür fərqlərin əsasını təşkil edən əsas mexanizmləri təhlil edir.

İxtisarların siyahısı TLR - Toll-like reseptorlar; LPS - lipopolisakkarid; NF-kB - nüvə transkripsiya faktoru kB; PRR - nümunənin tanınması reseptorları; PAMPs - patogenlə əlaqəli molekulyar nümunələr; DAMPs - əlaqəli molekulyar nümunələrə zərər; IRF - interferon tənzimləyici amil, dsRNA - tək və iki zəncirli ribonuklein turşusu; TNF-b - şiş nekrozu faktoru b; IL - interleykin; IFN - interferon; NK hüceyrələri - təbii öldürücü hüceyrələr; siRNA - kiçik müdaxilə edən RNT; TGF - transformasiya edən böyümə faktoru.

1. Kəşf tarixi

reseptor immun antitümör patogen

1985-ci ildə məşhur alman bioloqu Christiane Nüsslein-Volhard meyvə milçəyindəki müxtəlif mutasiyaları tədqiq edərkən bədənin ventral hissəsi inkişaf etməmiş mutant sürfələri kəşf etdi. Onun dərhal cavabı "Das war ja toll!" (“Bu sinifdir!”). Epitet toll (cool) sonralar onun adı kimi müvafiq genə verildi.

1996-cı ildə məlum oldu ki, bu gen təkcə embrional inkişaf zamanı dorsoventral qütbləşmədən deyil, həm də Drosophila-nın göbələk infeksiyasına qarşı müqavimətindən məsuldur. Fransız alimi Jül Hofmanın bu kəşfi 2011-ci ildə Nobel mükafatına layiq görülüb. 1997-ci ildə Yale Universitetindən Ruslan Medjitov və Çarlz Januey məməlilərdə (indi TLR4 adlanır) toll kimi homoloji gen aşkar etdilər. Məlum oldu ki, TLR4 interleykin-1 ilə eyni şəkildə kappa B NF-κB nüvə faktorunun aktivləşməsinə səbəb olur. Nəhayət, 1998-ci ildə reseptor üçün liqandın qram-mənfi bakteriyaların hüceyrə divarının tərkib hissəsi, lipopolisaxarid olduğu aşkar edilmişdir.

2. İmmun sistemi TLRləri

2.1 TLR strukturu

Struktur təşkilinə görə TLR-lər IL-1 reseptor (IL-1R) ailəsinə aiddir. TLR-lər hüceyrə səthində və hüceyrəaltı bölmələrdə (məsələn, endosomlar) ifadə olunan transmembran zülallardır. TLR-nin lokalizasiyası tanıdığı liqandın növü ilə bağlıdır. Beləliklə, struktur bakterial komponentləri bağlayan TLR 1, 2, 4, 5, 6 hüceyrə səthində, TLR 3, 7, 8, 9 isə əsasən virusla əlaqəli strukturları - nuklein turşularını (dsRNA, ssRNA) tanıyır. , DNT), virionların deproteinləşməsindən sonra liqandlarla qarşılıqlı əlaqədə olduğu endosomlarda yerləşir.

TLR strukturuna liqand bağlanmasından məsul olan N-terminal lösinlə zəngin (LRR) domen, transmembran domen və C-terminal hüceyrədaxili siqnal domeni (IL-1R-nin hüceyrədaxili sahəsinə homoloji) daxildir.

TLR-lər insan orqanizmindəki əksər hüceyrə tiplərində, o cümlədən hematopoetik olmayan epiteliya və endotel hüceyrələrində ifadə edilir. Eyni zamanda ifadə edilən TLR-lərin sayı və onların birləşməsi hər bir hüceyrə növü üçün spesifikdir və bütün TLR-lərin əksəriyyəti makrofaqlar, neytrofillər, dendritik hüceyrələr kimi hematopoetik mənşəli hüceyrələrdə olur.

Hazırda məməlilərdə 13, insanlarda 10 və siçanlarda 12 müxtəlif TLR müəyyən edilmişdir. İnsanlar və siçanlar arasında 1-dən 9-a qədər TLR qorunur. Bununla belə, fərqlər də var. TLR10-u kodlayan gen yalnız insanlarda, TLR11 isə hər iki növdə olur, lakin yalnız siçanlarda işləyir.

TLR-ləri qazanılmış immun reseptorlardan (T və B-hüceyrə reseptorları) fərqləndirən əsas xüsusiyyəti onların unikal epitopları deyil, mikroorqanizmlərin bütün siniflərində geniş şəkildə təmsil olunan təkamül yolu ilə qorunan patogenlə əlaqəli molekulyar strukturları (PAMP) tanımaq qabiliyyətidir. və patogenliyindən asılı olmayaraq viruslar. PAMP tanınmasının spesifikliyi əksər TLR-lər üçün kifayət qədər yaxşı öyrənilmişdir. TLR10 (insan), 12 və 13 (siçan) bioloji rolu və spesifikliyi naməlum olaraq qalır.

Ən məşhur mikrob TLR liqandları bunlardır:

bakterial lipopeptidlər, lipoteixoik turşu və peptidoqlikanlar; mikobakterial lipoarabidomannan; TLR1, TLR6 və CD14 ilə heterodimerlər əmələ gətirən TLR2 ilə birləşən göbələk hüceyrə divarının komponenti zimosan;

Qram-mənfi bakteriyalardan LPS, TLR4 liqand;

bakterial flagella komponenti - TLR5-i aktivləşdirən flagellin; TLR11-ə bağlanan protozoaların profilaktikaya bənzər strukturları;

TLR9 tərəfindən tanınan DNT (metilləşməmiş CpG ardıcıllığı);

dsRNA - TLR3 liqand;

ssRNA-lar TLR7 və TLR8 üçün liqandlardır.

Bu yaxınlarda göstərilmişdir ki, TLR-lər bir çox endogen molekullar - allarminlər (hialuron turşusu, istilik şoku zülalları və s.) tərəfindən aktivləşdirilə bilər, onlar toxumaların məhv edilməsi zamanı meydana çıxır. TLR-lər tərəfindən tanınan təbiətə və quruluşa görə heterojen olan bu birləşmələr (PAMPs və allarmins) hazırda DAMPs (zərərlə əlaqəli molekulyar nümunələr) adlı bir ailədə birləşdirilmişdir.

2.2 TLR-lərin öz-ligandlarla qarşılıqlı təsiri

İndi TLR-lərin strukturu və funksiyalarının təsvirindən onların öz liqandlarına bağlandıqdan sonra baş verən hadisələrə keçək.

Liqandın TLR-yə bağlanması TLR-nin sitoplazmik TIR domenlərindən qaynaqlanan siqnallar kaskadını işə salır. MyD88 (miyeloid diferensiasiya faktoru 88), TIRAP (TIR domenini ehtiva edən adapterlər), TICAM1 (TRIF), TICAM2 (TIR tərkibli adapter molekulu) adapter molekulları vasitəsilə TIR domenindən gələn siqnal müvafiq kinazalara (TAK, IKK) ötürülür. , TBK, MAPK, JNKs, p38, ERK, Akt və s.), müxtəlif proinflamatuar və antimikrobiyal amillərin ifadəsindən məsul olan transkripsiya faktorlarını (NF-kB, AP-1 və IRF) differensial şəkildə aktivləşdirir. Üstəlik, TLR3 istisna olmaqla, bütün TLR-lər MyD88 istifadə edərək kinazlara siqnal ötürür. TLR3 siqnalları TICAM1 vasitəsilə, TLR4 isə həm MyD88, həm də TICAM1 vasitəsilə.

Müəyyən bir amilin aktivləşdirilməsi siqnalın ötürüldüyü TLR növü ilə müəyyən edilir. Beləliklə, demək olar ki, bütün TLR-lər (TLR2 və onun koreseptorları - TLR1 və TLR6, eləcə də TLR4-9, TLR11) öz liqandlarına bağlanaraq NF-kB-ni aktivləşdirə bilirlər - ifadəni tənzimləyən əsas amillərdən biridir. IL-1, -6, -8 və s. kimi iltihabəleyhinə sitokinlərin. Başqa bir proinflamatuar transkripsiya faktorları ailəsinin, IRF-nin aktivləşməsi TLR3, 4, 7-9 vasitəsilə siqnal ötürülməsi ilə əlaqədardır. TLR3 və ya TLR4 vasitəsilə ötürülən siqnallar IFN-β ifadəsini tənzimləyən və antiviral immun cavabların kritik komponenti hesab edilən IRF3-ün aktivləşməsinə gətirib çıxarır. TLR7-9 vasitəsilə siqnal IRF5 və IRF7-nin aktivləşməsinə və IFN-β-nin ifadəsinə gətirib çıxarır ki, bu da antiviral müdafiədə mühüm rol oynayır. TLR2 və ya TLR5 vasitəsilə siqnalın verilməsi IRF ailə faktorlarının aktivləşməsinə səbəb olmur.

Beləliklə, müəyyən bir növ TLR-nin öz liqandı ilə qarşılıqlı əlaqəsi siqnal kaskadının işə salınmasına başlayır ki, bu da genlərin spesifik birləşməsinin (sitokinlər, antimikrob molekullar və s.) ifadəsinin aktivləşməsinə səbəb olur. Bununla belə, hazırda TLR-dən asılı siqnal yollarının aktivləşdirilməsi və sonrakı təsirlərin inkişafı ilə bağlı çox şey qeyri-müəyyən olaraq qalır. Mövcud elmi ədəbiyyatda xüsusi TLR-lərin aktivləşdirilməsinə cavab olaraq baş verən tam transkriptomik və proteomik dəyişiklikləri xarakterizə edən məlumatlar yoxdur.

3. TLR funksiyaları

Bədəndə yerinə yetirdikləri funksiyalara əsasən, TLR-lər patogenlərin təkamüllə qorunan strukturlarının (PAMP - patogenlə əlaqəli molekulyar nümunələr) xüsusi tanınmasına vasitəçilik edən PRR ailəsinə aiddir. PAMP-ə bağlanaraq TLRlər fitri immun sistemini aktivləşdirir və əsasən adaptiv immunitetin inkişafını müəyyən edir. TLR-nin ən konservativ rolu dəridə, tənəffüs yollarının, mədə-bağırsaq və sidik-cinsiyyət yollarının selikli qişalarında antimikrobiyal toxunulmazlığın aktivləşdirilməsidir.

TLR-lər mikrob molekullarını tanıyır, bu da iltihab əleyhinə sitokinlərin (TNF-b, IL-1, IL-6 və s.) ifadəsini tənzimləyən NF-kB amilinin aktivləşməsi nəticəsində yaranan iltihablı reaksiyaların inkişafına gətirib çıxarır və kemokinlər (MCP-1, MCP-3, GMCSF və s.).

TLR-lər defensinlər (b və c), fosfolipaz A2, lizozim və s. kimi antimikrob faktorların transkripsiya və posttranslyasiya tənzimlənməsində (proteolitik parçalanma və ifrazat) iştirak edir. TLR-lər mikroorqanizmlərin faqositlər tərəfindən udulmasını artırır və onların inaktivləşdirilməsini optimallaşdırır. peroksid radikallarının və azot oksidinin sərbəst buraxılması.

Məlumdur ki, endotel hüceyrələrinin səthində yerləşən TLR-lər dolayı yolla leykositlərin iltihab yerinə miqrasiyasını təmin edir, leykositlərin yapışma molekullarının - E-selektin və ICAM-1-in ifadəsini stimullaşdırır.

TLR-lərin stimullaşdırılması birbaşa olaraq həm stromal, həm də hematopoetik hüceyrələr tərəfindən interferonların (IFN)-b istehsalının artmasına səbəb olur ki, bu da orqanizmi viral və bəzi bakterial infeksiyalardan qorumaq üçün vacibdir. Üstəlik, bu yaxınlarda müəyyən edilmişdir ki, TLR bir sıra molekulları (FADD, kaspaza 8, protein kinaz R (PKR)) aktivləşdirməklə və ya IFN-b/v ifadəsini stimullaşdırmaqla apoptozun inkişafına təkan verə bilər. hüceyrələri patogen mikroorqanizmlərdən qoruyur.

TLR-lərin adaptiv immun cavabın tənzimlənməsində mərkəzi rol oynadığı göstərilmişdir. Beləliklə, peşəkar antigen təqdim edən dendritik hüceyrələrin TLR-dən asılı aktivləşməsi adaptiv immunitetin inkişafı üçün əsas olan bir neçə proseslərdə müəyyənedici amildir: yetkin T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi; mikrob antigenlərinin emalı və təqdimatı; sadəlövh CD4+ T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi üçün zəruri olan kostimulyator molekulların (CD80, CD86) artan ifadəsi; IL-6 istehsalı ilə tənzimləyici T hüceyrələrinin yatırılması. TLR-dən asılı aktivləşmənin infeksiya zamanı B hüceyrələrinin çoxalması və yetkinləşməsi üçün də vacib olduğu bilinir.

Beləliklə, TLR-lər orqanizmdə mühüm rol oynayır ki, bu da müxtəlif patogenlərin (protozoa, göbələklər, bakteriya, viruslar) orqanizmə daxil olmasına cavab olaraq iltihablı reaksiyaların (anadangəlmə immunitetin aktivləşdirilməsi) inkişafıdır. Üstəlik, müasir konsepsiyalara görə, patogenlərin TLR vasitəsilə tanınması ikinci müdafiə xəttinin - adaptiv immunitetin formalaşmasında əsas məqamdır. Həmçinin göstərilmişdir ki, TLR-lər bağırsağın normal fəaliyyətində iştirak edir, onlar otoimmün xəstəliklərin (sistemik lupus), artrit, ateroskleroz və s. inkişafında iştirak edirlər. antitümör toxunulmazlığını aktivləşdirmək və ya əksinə, şişin inkişafını stimullaşdırmaq.

3.1 TLR-lərin antitümör aktivliyi

Hal-hazırda bir çox TLR agonistləri xərçəng əleyhinə agentlər kimi klinik sınaqlardadır. Beləliklə, TLR7 və 8-in təbii (ssRNA) və sintetik (imiquimod) agonistləri xroniki lenfositik leykemiya və dəri şişlərinə qarşı yüksək aktivlik göstərmişdir. TLR9 liqandı CpG-dir, lenfomaların, beyin şişlərinin, böyrəklərin və dərinin böyüməsini boğmağa qadirdir. Və TLR3 liqandı - poli(IC) təkcə şiş hüceyrələrinə deyil, həm də ətrafdakı hüceyrələrə (məsələn, endotel) qarşı apoptotik təsir göstərir.

Göstərilmişdir ki, TLR4 agonistləri - qram-mənfi bakteriyaların LPS və OK-432 (A qrupundan olan streptokokların dərmanı) şişdaxili tətbiq edildikdə yüksək şiş əleyhinə aktivliyə malikdir. Bununla belə, sistemli şəkildə tətbiq edildikdə, hər iki dərman (LPS və OK432) şişin böyüməsini maneə törətmək qabiliyyətinə malik deyildi. Hazırda OK-432 preparatı kolorektal şişlərə və ağciyər xərçənginə qarşı müalicə kimi klinik sınaqların ikinci mərhələsindən keçir. Həmçinin göstərilmişdir ki, TLR2/4 kimyəvi agonisti olan OM-174 siklofosfamidlə birgə tətbiq edildikdə melanomanın gedişatını boğmağa və eksperimental heyvanların sağ qalmasını artırmağa qadirdir. Bu təcrübələr göstərdi ki, TLR2/4 agonistləri TNF-β sekresiyasını və induksiya olunan NO sintazını ifadə edir. Məlum olduğu kimi, NO kimyaterapiyaya davamlı şiş hüceyrələrində apoptozu induksiya etməyə və bununla da siçanların ömrünü uzatmağa qadirdir. TLR-dən asılı reaksiyaları (TLR2, 4, 9) aktivləşdirən mikrob mənşəli başqa bir məşhur antitümör dərmanı BCG-dir. Bu dərman 30 ildən artıqdır ki, sidik kisəsi şişlərinin müalicəsində nisbətən uğurla istifadə olunur.

Ümumiyyətlə, qeyd etmək lazımdır ki, müxtəlif TLR agonistləri hazırda müxtəlif mənşəli şişlərə qarşı klinik sınaqlarda sınaqdan keçirilir.

TLR-lərin antitümör fəaliyyətinin əsas mexanizmlərindən biri onların şişə spesifik immun reaksiyasının inkişafını stimullaşdırmaq qabiliyyətidir. Beləliklə, TLR aktivləşdirilməsi:

1) müxtəlif effektor mexanizmlərdən (perforinlərin, qranzimlərin, IFN-g ifrazı və s.) ;

2) I tip IFN (IFN-b, c) ifrazına gətirib çıxarır. TLR-lərin antitümör fəaliyyətinin başqa bir ehtimal mexanizmi, şiş stimullaşdıran makrofaq tipinin (M2) şişi bastıran M1 növünə TLR-dən asılı keçidinin mümkünlüyüdür. M2 makrofaqları TGF-β və IL-10 kimi sitokinlərin, toxumaların təmiri və yenidən qurulması üçün lazım olan komponentlərin ifadəsi ilə xarakterizə olunur. TGF-b şiş hüceyrələrinin çoxalmasını stimullaşdırır, IL-10 Th2-yə qarşı immun cavabın inkişafını istiqamətləndirir və bununla da hüceyrə antitümör toxunulmazlığının inkişafına mane olur. M1 tipli makrofaqlar, əksinə, IL-1, -6, -12, TNF-b, IFN-g ifadə edir və antitümör hüceyrəli (Th1) immun cavabın inkişafını stimullaşdırır.

3.2 TLR-lərin şişi təşviq edən fəaliyyəti

Məlum olduğu kimi, xroniki infeksiyalar və iltihablar bədxassəli yenitörəmələrin inkişafını stimullaşdıran ən mühüm amillərdir. Xüsusilə, mədə xərçəngi Helicobacter pylori kimi bir patogenin yaratdığı xroniki iltihabla əlaqəli ola bilər və həzm sisteminin xroniki iltihabı çox vaxt kolon xərçənginin inkişafı ilə əlaqələndirilir. Bundan əlavə, qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların istifadəsi müəyyən növ bədxassəli şişlərin inkişaf riskini azalda biləcəyi göstərilmişdir.

TLRlər insan və heyvanların fitri immun sistemində əsas əlaqə rolunu oynayır, hüceyrələr müxtəlif patogenlərlə təmasda olduqda iltihablı reaksiyaların inkişafında iştirak edir; Müxtəlif mənşəli şişlərin inkişafı və inkişafında TLR-lərin rolu hazırda fəal şəkildə öyrənilir. TLR-lər bir neçə mexanizm vasitəsilə şişin inkişafı və təşviqində iştirak edə bilər.

Xroniki iltihab və şiş meydana gəlməsi arasındakı əlaqəni təyin edən ən vacib amillərdən biri NF-kB-dir. Bu amil insan şişlərinin 90%-dən çoxunda, o cümlədən kəskin və xroniki miyeloid lösemi, prostat xərçəngi, çoxlu miyeloma, bədxassəli hepatoma (qaraciyər xərçəngi) və s.

Bu baxımdan, NF-kB-ni aktivləşdirə bilən agentlər şişin inkişafı və inkişafında birbaşa iştirak edə bilər. Məlum olduğu kimi, hüceyrə səthində patogenlərin TLR-lərlə qarşılıqlı təsiri NF-kB-nin aktivləşməsinə və NF-kB-dən asılı genlərin ifadəsinə gətirib çıxarır ki, bu da TLR-lərin kanserogenezin stimullaşdırılmasında iştirakını müəyyən edir. NF-kB-nin aktivləşdirilməsi IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-b sitokinlərinin istehsalının artmasına səbəb olur; kemokinlərin istehsalının artması nəticəsində immun sisteminin hüceyrələrinin iltihab yerinə köçməsi; xroniki iltihabı "saxlamaq"; antiapoptotik amillərin istehsalının artırılması və s. Bu xüsusiyyətlər apoptozu və sitotoksikliyi yatırmaqla, həmçinin angiogenezi induksiya etməklə şişin sağ qalmasını və inkişafını təmin edə bilər.

İndi məlumdur ki, müxtəlif şişlərin hüceyrələrində TLR səviyyəsi yüksəlir, TLR genlərinin nokautlu siçanlarda isə induksiya olunan şişlərin əmələ gəlməsi tezliyi azalır. Bundan əlavə, prostat və ya baş və boyun şiş hüceyrələrinin səthində artan TLR ifadəsi onların yayılmasını stimullaşdıra bilər.

Huang və başqaları. göstərdi ki, Listeria monocytogenes yumurtalıq xərçəngi hüceyrələrində TLR2-dən asılı siqnal yollarını aktivləşdirmək qabiliyyəti ilə əlaqəli birbaşa şiş təşviq edən təsirlərə malikdir. Üstəlik, L. monocytogenes tərəfindən törədilən NF-kB-nin TLR2-dən asılı aktivləşməsi şiş hüceyrələrinin kemoterapevtik dərmanlara qarşı müqavimətinin artmasına səbəb oldu.

TLR2-nin şişin inkişafı ilə əlaqəsi Karin et al. ağciyər xərçənginin metastazında bu reseptorun əsas rolunu sübut etdi. Məlum olub ki, TLR2 geninin nokautu olan siçanlarda metastaz və şişlərin irəliləməsi vəhşi tipli siçanlara nisbətən çox yavaş baş verir. Ağciyər xərçənginin inkişafında əsas rolu versikan tərəfindən stimullaşdırılmasına cavab olaraq TNF-β ifadə edən miyeloid hüceyrələr oynamışdır (hüceyrədənkənar matris proteoqlikan, bir çox növ şiş hüceyrələrində səviyyəsi artırılan TLR2 liqand). Araşdırmalarımız TLR2-nin şişin inkişafındakı rolunu da araşdırdı. Xüsusilə, məlum oldu ki, mikoplazma infeksiyası (Mycoplasma arginini) və ya bu patogenin struktur komponentlərinin (LAMB) TLR2 ifadə edən hüceyrələrə əlavə edilməsi onlarda apoptozun yatırılmasına, həmçinin in vivo şiş böyüməsinin artmasına səbəb olur. Beləliklə, TLR-lərin miyeloid hüceyrələr vasitəsilə dolayı şiş stimullaşdırıcı təsir göstərə biləcəyi göstərilmişdir.

Oxşar məlumatlar TLR ailəsinin başqa bir üzvü TLR4 üçün də əldə edilmişdir. Bu reseptorun LPS liqandının sistemli (venadaxili) tətbiqi şiş hüceyrələrinin (döş adenokarsinoması) miqrasiyasını stimullaşdırdı və onların invazivliyini artırdı, həmçinin şişlərdə angiogenezi stimullaşdırdı. Bənzər nəticələr başqa bir modeldə - bağırsaq adenokarsinomasında əldə edilmişdir: LPS şiş hüceyrələrinin sağ qalmasını artırdı, onların yayılmasını stimullaşdırdı və intraperitoneally tətbiq edildikdə metastazları artırdı. Bundan əlavə, Huang et al. TLR4-ü ifadə edən şiş hüceyrələrinin TLR4-ün xüsusi siRNA tərəfindən təsirsiz hala salındığı izogen siçanlarla müqayisədə xəstəliyin əhəmiyyətli dərəcədə daha aqressiv gedişinə (heyvanların ömrünün azalması) səbəb olduğunu göstərdi. Əldə edilən məlumatlar TLR4-müsbət şişlərin irəliləyişinə endogen liqandların (istilik şoku zülalları; β-defensinlər; bağırsaqdan ayrılan endogen LPS) təsir göstərə biləcəyini göstərir ki, bu da TLR2-nin şiş stimullaşdırıcı təsiri ilə bağlı vəziyyəti qismən xatırladır. və onun endogen mənşəli liqand - versikan.

Bununla belə, TLR-lərin şiş stimullaşdırıcı təsirini göstərən məlumatlar təkcə TLR2 və 4 üçün deyil, əldə edilmişdir. Məlumdur ki, TLR5 və TLR9-un uşaqlıq boynu epitelial hüceyrələrində artan ifadəsi uşaqlıq boynu xərçənginin inkişafı ilə əlaqəli ola bilər. Kliniki ağciyər xərçəngi nümunələrində və şiş hüceyrə xəttlərində yüksək səviyyəli TLR9 ifadəsi aşkar edilmişdir. Bu hüceyrələrdə TLR9-un spesifik agonistlərlə stimullaşdırılması şişlə əlaqəli sitokinlərin istehsalının artması ilə nəticələndi. TLR9 səviyyələri insan prostat şiş hüceyrələrinin səthində də yüksəlir. Belə hüceyrələrin TLR9 üçün liqand rolunu oynayan CpG oliqodeoksinukleotidləri (ODN-CpG) və ya bakterial DNT ilə müalicəsi şiş hüceyrələrinin işğalını artırdı. TLR9-un aktivləşdirilməsi nəticəsində şiş hüceyrələrinə hücumun artması, xroniki infeksiyaların prostat şiş hüceyrələrinin böyüməsini stimullaşdıra biləcəyi yeni mexanizm hesab edilə bilər.

Bununla belə, təkcə müxtəlif infeksion agentlər və onların struktur komponentləri TLR-lərlə qarşılıqlı əlaqədə kanserogenezi stimullaşdırmaq qabiliyyətinə malik deyil. Məlum olduğu kimi, nekroz keçirmiş hüceyrələrin nüvə və sitoplazmik zülalları olan DAMP-lər də TLR-lər üçün liqand rolunu oynayır. Zədələnmiş hüceyrələrdən ayrılan DAMP-lər immun hüceyrələrin səthində müxtəlif TLR-lər tərəfindən tanınır və TLR-dən asılı siqnalların sonradan aktivləşməsi antitümör immun reaksiyasının basdırılmasına və nəticədə şişin irəliləməsinin stimullaşdırılmasına səbəb ola bilər.

Potensial şiş inkişaf etdirici təsirləri olan belə molekullara aşağıdakılar daxildir: istilik şoku zülalları (HSP60, 70), ATP və sidik turşusu, Ca2+-modulyasiya edən zülal ailəsi (S100), HMGB1 zülalı və nuklein turşuları, bunlardan DNT bağlayıcı zülal HMGB1 ən yaxşı öyrənilmişdir. Hüceyrə zədələnməsi nəticəsində sərbəst buraxılan HMGB1 zülalı TLR-lərlə qarşılıqlı əlaqədə immun sistemini aktivləşdirir. Hüceyrə mədəniyyətləri HMGB1 zülalının melanoma, döş, kolon, mədəaltı vəzi və prostat xərçəngi hüceyrələrinin böyüməsini stimullaşdırdığını göstərdi. HMGB1 TLR2 və TLR4-ü şiş hüceyrələrində və immun sisteminin hüceyrələrində aktivləşdirməyə qadirdir və nəticədə şişin inkişafını və metastazını induksiya edir.

Göstərilmişdir ki, melanoma hüceyrələrində S100 ailəsinin zülalları kimi DAMP-lərin ifadəsi artmışdır ki, bu da həm melanoma hüceyrələrinin özlərinin, həm də periferik qan limfositlərinin böyüməsini stimullaşdıra bilir, otokrin şiş böyümə faktoru kimi çıxış edir. TLR-lər üçün liqand kimi xidmət edən S100A4 zülalı döş xərçəngi hüceyrələrinin metastazını stimullaşdırır və onun artan ifadəsi pis proqnozun göstəricisidir. S100A4-ün metastazla əlaqəsinə baxmayaraq, bu zülal makrofaqlar, limfositlər və fibroblastlar tərəfindən ifadə edilə bilər. Son tədqiqatlar göstərmişdir ki, ilkin şiş tərəfindən istehsal olunan S100A8 və S100A9 zülalları ağciyər toxumasında serum amiloid A (SAA) 3-ü aktivləşdirməyə qadirdir və bununla da metastatik nişin əmələ gəlməsi üçün şərait yaradır. SAA3 ağciyər endotel hüceyrələrində və makrofaqlarda TLR4 üçün liqand rolunu oynayır. TLR4-ün aktivləşdirilməsi şiş hüceyrələrinin ilkin lezyondan ağciyər toxumasına miqrasiyasını şiş böyüməsini təşviq edən mikromühit yaratmaqla asanlaşdırır. Beləliklə, S100-TLR4 siqnal yolunun boğulması ağciyər metastazlarının meydana gəlməsinə təsirli şəkildə qarşı çıxa bilər.

Təsvir edilən təsirləri ümumiləşdirərək belə bir nəticəyə gələ bilərik ki, TLR bir tərəfdən şişin inkişafında birbaşa və ya dolayısı ilə iştirak edə bilər, digər tərəfdən isə şiş hüceyrələrinin proapoptotik təsirlərə qarşı müqavimətini artırır.

Təqdim olunan məlumatlar göstərir ki, TLR-lərin və onların liqandlarının şiş stimullaşdırıcı təsirləri daha ətraflı öyrənilməli olan mürəkkəb mexanizmə malikdir. Ancaq mürəkkəbliyə baxmayaraq bu məsələ TLR-nin şiş stimullaşdırıcı təsirini müəyyən edən bir neçə əsas məqamı qeyd edə bilərik:

1) TLR-nin öz liqandları ilə qarşılıqlı təsiri NF-kB transkripsiya faktorunun aktivləşməsinə və nəticədə müxtəlif iltihab əleyhinə sitokinlərin (IL-6, MCP-1, MIF, GROb və s.) istehsalının artmasına səbəb olur. .), eləcə də bir sıra anti-apoptotik zülallar, bununla da birbaşa və ya dolayı şiş stimullaşdırıcı təsir göstərir;

2) Miyeloid hüceyrələrin və onların prekursorlarının TLR-dən asılı aktivləşməsi metastazların əmələ gəlməsində müəyyənedici amil kimi görünür. Bir sıra müstəqil tədqiqatlar göstərdi ki, sümük iliyindən (endogen stimullaşdırmaya cavab olaraq) toxumalara miqrasiya edən miyeloid hüceyrələr metastatik nişlərin əmələ gəlməsində əsas rol oynayır. Məlum olduğu üçün endogen (versikan, fibronektin və s.) və ekzogen (mikrob mənşəli) TLR liqandları, bir tərəfdən, miyeloid hüceyrələri və onların prekursorlarını stimullaşdırmaq, digər tərəfdən isə, metastatik potensialı artırmaq qabiliyyətinə malikdir. şiş, miyeloid hüceyrələrin TLR-dən asılı aktivləşdirilməsi və onların metastazda sonrakı iştirakı arasında əlaqənin olması ehtimalı yüksək ola bilər;

3) TLR aktivləşdirilməsi IL-8, damar endotelinin böyümə faktoru (VEGF) və matriks metalloproteinazaları (MMP) kimi antigenik faktorlar vasitəsilə angiogenezi stimullaşdıra bilər, həmçinin damar keçiriciliyini artırmaqla yanaşı şiş hüceyrələrinin yapışdırıcı və invaziv xüsusiyyətlərini gücləndirə bilər.

Allbest.ru saytında yerləşdirilib

...

Oxşar sənədlər

Bədənin immun və sinir sistemi arasında əlaqənin kəşfi. Sinir sistemindəki qlutamat reseptorları və onların təyinatı. Aktivləşdirilmiş neyronun molekulyar reaksiyaları. NMDA reseptorlarının neyrotoksikliyinin səbəbləri və nəticələri. Canlı neyronların izolyasiyası.

mücərrəd, 26/05/2010 əlavə edildi


Sitokinlər və onların hüceyrə reseptorları. Faqositoz kimi mühüm komponent antimikrobiyal qorunma. Hüceyrə toxunulmazlığının effektor mexanizmlərinin seçilməsi. Sitokin şəbəkəsinin qarşılıqlı əlaqəsi. Virusla yoluxmuş bədən hüceyrələrini aradan qaldırmağa yönəlmiş reaksiyalar.

xülasə, 28/09/2009 əlavə edildi


Dofaminin xüsusiyyətləri, onun insan orqanizmində xassələri və funksiyaları; idrak fəaliyyətinin təmin edilməsi. Dopamin reseptorlarının təsnifatı: növləri, lokalizasiyası. Müxtəlif dopaminergik dərmanların təsir mexanizmlərinin və yan təsirlərinin təsviri.

təqdimat, 15/06/2015 əlavə edildi


Bədən homeostazının tənzimlənməsində mast hüceyrələrinin rolu. Mast hüceyrələrinin lokalizasiyası, onların vasitəçiləri. Mediatorların ifrazı və onların funksiyaları. Mast hüceyrələrinin əsas növləri. Reseptorlar və liqandlar, mediatorların təsiri. Mast hüceyrələrinin patoloji proseslərdə iştirakı.

təqdimat, 16/01/2014 əlavə edildi


Bədənin vərəm infeksiyasına iltihab reaksiyasının inkişafının morfoloji təzahürləri. Fəaliyyəti bütün orqanların və bütövlükdə orqanizmin funksional vəziyyətini təyin edən fermentativ reaksiyaların öyrənilməsi. Birləşdirici toxuma hüceyrələrinin rolu.

mücərrəd, 15/09/2010 əlavə edildi


Jenner toxunulmazlıq doktrinasının banisi kimi. Qeyri-spesifik hüceyrə və humoral qoruyucu mexanizmlər. Xüsusi immun sistemlər. İmmunitet orqanları: timus vəzi (timus), sümük iliyi, limfa düyünləri, dalağın limfoid toxuması.

xülasə, 02/04/2010 əlavə edildi


Allergiyaya səbəb ola bilən maddələr. Bədənin immun reaksiyaları. Antigen spesifik klonların formalaşması. Gecikmiş həssaslıq reaksiyaları. Patofizyoloji dəyişikliklərin mərhələsi. Allergik xəstəliklərin müalicəsinin əsas üsulları.

xülasə, 10/07/2013 əlavə edildi


ACE inhibitorları, angiotenzin reseptor blokerləri və diuretiklər olan xəstələrdə arterial hipertansiyonun müalicəsinin effektivliyinin və təhlükəsizliyinin qiymətləndirilməsi. Lisinopril, losartan, verapamil, betaksolol, hipotiazid ilə terapiyanın nəticələri ilə tanışlıq.

mücərrəd, 24/07/2014 əlavə edildi


"Endometrioz" termininin tərifi. Hüceyrə fermentlərinin, hormon reseptorlarının, həmçinin gen mutasiyalarının xəstəliyinin mexanizmində iştirak. Genital endometriozun etiologiyası, patogenezi, təsnifatı və klinik mənzərəsi. Xəstəliyin diaqnozu və müalicəsi.

təqdimat, 23/09/2014 əlavə edildi


Sinir hüceyrələrində bioelektrik hadisələr. Reseptorların xüsusiyyətləri, növləri və spesifikliyi, “neyrotransmitter”, “messenger” anlayışları, quruluşu və fəaliyyət mexanizmi. Mərkəzi sinir sistemi xəstəliklərinin müalicəsində farmakoloji vasitələrin təsiri.

2.2. Anadangəlmə immun sistemdə xaricinin tanınması

TLR genləri üçün nokaut edilmiş heyvanlarda in vivo (müəyyən patogenlərdən qorunma qabiliyyətinin itməsi ilə). TLR bağlayan bölgələr liqandlar üçün kifayət qədər yüksək yaxınlığa malikdir. Bu bölgələr at nalı formalı strukturlardır ki, onların xarici hissəsi a-spirallardan, daxili hissəsi isə liqandı bağlayan p-vərəqlərdən əmələ gəlir. İnsan TLR-lərinin spesifikliyi və lokalizasiyası haqqında məlumatlar sxematik şəkildə Şek. 2.11.

Çox vaxt TLR-lər lipid tərkibli strukturları, oliqonukleotidləri və karbohidratları tanıyır; ən az tez-tez - zülallar (məsələn, TLR-5 vəziyyətində flagellin). Bakterial LPS TLR-4 reseptoru tərəfindən tanındıqda kompleksin formalaşması baş verir (bax. Şəkil 2.10). LPS-nin tanınması ilk növbədə onun bakteriya hüceyrə divarından ayrılmasını tələb edir, bundan sonra o, serum faktoru LBP (LPS bağlayan kompleks) ilə kompleks əmələ gətirir. LBP, LPS-LBP kompleksinin onunla qarşılıqlı əlaqəsini təmin edən CD14 membran molekuluna yaxınlığa malikdir. Sonra bu kompleks (artıq LPS-nin bir hissəsi olan lipid A vasitəsilə membrana bağlanmışdır) MD2 molekulunun daxili (hidrofobik) səthinə bağlanır, onun xarici səthi TLR-4 "at nalı" nın daxili səthi ilə qarşılıqlı təsir göstərir (yəni. , əslində TLR-4 LPS-i deyil, MD2-ni tanıyır). Koreseptor molekulları üçün oxşar rol TLR-2 nümunəsinin tanınmasında müəyyən edilmişdir; bu zaman molekullar CD14, CD36 və inteqrin avP3 (vitronektin) koreseptorlar kimi çıxış edir. Görünür ki, TLR nümunəsinin tanınması əlavə molekulların iştirakını tələb edir.
Bəzi TLR-lər həm virusların, həm də bakteriyaların tanınması üçün vacib olan nuklein turşuları və nukleotidlərə bənzər strukturları tanıyır. Beləliklə, TLR-3 əksər viruslar üçün xarakterik olan ikiqat zəncirli RNT-ni tanıyır, TLR-9 isə bakterial DNT üçün xarakterik olan metilləşməmiş CpG ardıcıllığı ilə zənginləşdirilmiş DNT bölmələrini (Sitidin-Fosfat-Quanozin) tanıyır. TLR-7 və TLR-8 imidazokolin və guanozin törəmələrinə yaxınlığa malikdir (məsələn, TLR-7 onlarla qarşılıqlı əlaqədə olduqda antiviral müdafiə səfərbər olur). Bu törəmələrin viral DNT ilə struktur əlaqəsini nəzərə alaraq, TLR-7 və TLR-8-in tək zəncirli viral RNT-nin tanınmasında iştirak etdiyi güman edilir. Nuklein turşularını (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9) tanıyan 4 növ TLR-nin hamısı hüceyrə daxilində lokallaşdırılmışdır (bax. Şəkil 2.11). Bu TLR-lərin transmembran bölgəsinin struktur xüsusiyyətlərinə görə onlar yalnız endoplazmatik retikulumun membranında olur, plazmalemmada isə yoxdur. PAMP tərkibli materialın endositozu zamanı TLR-lər retikulum membranından faqolizosom membranına səfərbər olunur, burada nümunələri tanıyır və hüceyrəyə siqnal ötürür. TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9-un hüceyrə səthində deyil, faqolizosomda lokalizasiyası otoimmün patologiyanın inkişafı ilə dolu olan öz nuklein turşularının tanınmasından qoruyur. Öz-DNT və ya RNT faqolizosomlara yalnız inkişaf etmiş apoptoz zamanı daxil olur. Bundan əlavə, virusların və bakteriyaların içərisində yerləşən nuklein turşuları yalnız patogenlərin məhv edildiyi faqolizosomlarda olan reseptorlara əlçatan olur. Anadangəlmə immun hüceyrələrdə TLR ifadəsi Cədvəldə təsvir edilmişdir. 2.10.
TLR liqandlarının tanınması nəticəsində aktivləşmə siqnalı yaranır. Hüceyrədaxili TIR domeni, eləcə də onunla əlaqəli adapter molekulları həlledici rol oynayır. TLR siqnalizasiya prosesi fitri immun hüceyrələrin aktivləşdirilməsi kontekstində müzakirə olunacaq (bax bölmə 2.2.4).
Cədvəl 2.10. İmmunitet sisteminin hüceyrələrində Toll kimi reseptorların ifadəsi

Reseptor	Hüceyrə növləri									Aktivləşdirmənin ifadəyə təsiri
	Monositlər və makrofaqlar	Neytrofillər	-0 TO I ¦8- O I I ilə HAQQINDA 0	Mast hüceyrələri	Dendritik hüceyrələr	Təbii qatillər	I I n f Kimə « 1 C.Q.	I I n f Kimə «	Təbii tənzimləyici T hüceyrələri
TLR-1	+	+	+	+	+ (M, P)	+	+	+	+	Bütün hüceyrələrdə konstitusiya ifadəsi
TLR-2	++	++		+	++(M)				+
TLR-3	++/+*	-	-	-	++(M)	++	-	+	-	Qazanc yoxdur
TLR-4	++	++	+	+	++(M)	+			+	Patogenlə əlaqəli molekulyar nümunələr və sitokinlər tərəfindən gücləndirilir
TLR-5	++	+	-	-	+ (M)	+	+	-	+	Qazanc yoxdur
TLR-6	++	+	-	+	+(M, P)	+	+	++	+	Eyni
TLR-7	+	+	+	-	+ (P)	-	-	+	+	Sitokinlər tərəfindən artır
TLR-8	++	+	-	-	+ (M)	+	+	-	+	IFNy ilə artır
TLR-9	+	+	+	-	+ (P)	+	-	+	-	Eyni
TLR-10	+	+	+	-	+	-	-	+	-	Qazanc yoxdur

M - miyeloid;
P - plazmasitoid;
* - monositlərdə güclü ifadə, makrofaqlarda daha zəifdir.

Son on il ərzində fundamental immunologiya sahəsində, xüsusən də anadangəlmə qeyri-spesifik toxunulmazlığın mexanizmlərinin tədqiqində indi haqlı olaraq yoluxucu xəstəliklərə qarşı fitri müqavimətin əsası hesab edilən iki görkəmli kəşf edilmişdir. Birincisi, aşkar edilmişdir (B. Lemaitre et al., 1996) Drosophila'da əvvəllər milçək embriogenezində mühüm vasitə kimi tanınan Toll proteini qeyri-spesifik müqavimətdə, xüsusən də onu göbələklərin yaratdığı infeksiyadan qorumaqda mühüm rol oynayır. Aspergillus cinsi. Sonrakı araşdırmalar nəticəsində məməlilərdə, o cümlədən insanlarda oxşar funksiyaya malik zülallar aşkar edildi və onlar Toll-bənzər reseptorlar (TLR) adlandırıldı. İkincisi, siçanlarda ilk belə reseptorlardan biri təsvir edilmişdir (A. Poltorak et al., 1998), TLR4, müəlliflər lipopolisakkarid (LPS) üçün reseptor kimi müəyyən etmişlər, siçanlar üçün qram-ağrıların effektiv tanınması və immun reaksiyası üçün zəruridir. LPS xarici hüceyrə membranının tərkib hissəsi olan mənfi bakteriyalar. Bu tədqiqatlar anadangəlmə qeyri-spesifik immun hüceyrələrdə tanınma aparatının mövcudluğunu təsdiqlədi və məməlilərdə yoluxucu patogenlərin ilkin tanınmasında TLR-lərin mərkəzi rolunu göstərdi.

TLR-lərin kəşfi əhəmiyyət baxımından B və T limfositlərindəki tanınma reseptorlarının əvvəlki kəşfləri ilə müqayisə edilmişdir. Lakin, anadangəlmə qeyri-spesifik toxunulmazlığın mexanizmlərinin spesifik qazanılmış toxunulmazlıq mexanizmlərinin daxil edilməsindən əvvəl olduğunu nəzərə alsaq, TLR-lərin ümumi immun müqavimət iyerarxiyasında daha vacib reseptorlar olduğuna inanılır.

İndi sübut edilmişdir ki, TLR-lər əsasən dendritik hüceyrələrdə, makrofaqlarda və polimorfonükleer qranulositlərdə mövcud olan membran qlikoproteinləri ailəsidir. TLR-lər tip I inteqral membran qlikoprotein super ailəsinin bir hissəsidir ki, bura həm də interleykin-1 reseptorları (IL-1R) daxildir. Bu iki reseptoru müqayisə etdikdə məlum oldu ki, onların hüceyrədənkənar hissələri əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir: IL-1R-də üç Ig-yə bənzər sahə, TLR-də isə lösinlə zəngin amin turşusu ardıcıllığı var. Bunun əksinə olaraq TLR-nin sitoplazmik sahəsi IL-1R ilə yüksək homologiyaya malikdir və TIR (Toll-IL-1 reseptoru) adlandırılmışdır (J.L. Slack et al., 2000). Ümumilikdə, sitoplazma sahəsi təxminən 200 amin turşusundan ibarətdir, onların homoloji bölgələri siqnal ötürülməsi üçün zəruri olan üç ayrı bölgəni (qutuları) təşkil edir, yəni. hüceyrəyə siqnal ötürmək üçün.

Monosit-makrofaq hüceyrələrinin və hər şeydən əvvəl dendritik hüceyrələrin TLR-ləri öz liqandlarına bağlanır və hüceyrə daxilində həyəcan siqnalı ötürür ki, bu da bir sıra iltihaba qarşı sitokinlərin və birgə stimullaşdırıcı molekulların istehsalına gətirib çıxarır. Nəticədə, iltihab qeyri-spesifik immunitet tərəfindən bədənin qoruyucu reaksiyası kimi inkişaf edir və spesifik (adaptiv) toxunulmazlığın inkişafı üçün ilk addımlar atılır (Ş. Akira, K. Takeda, 2004; B. Beulter, 2004).

Hüceyrə pullu reseptor 9 ( pullu reseptor 9, TLR9) - bədənin immun cavabının "birinci xətti" nin nümayəndələrindən biri - xarakterik m formalı dimerik strukturlar əmələ gətirən viral və bakterial DNT-ni xüsusi olaraq bağlayır. Patogen DNT ilə qarşılıqlı əlaqə onun tərkibində xüsusi bir komponentin - sitozin-fosfat-guanin (CpG) dinukleotid motivinin olması səbəbindən baş verir ki, bu da müəyyən yerlərdə reseptorla selektiv şəkildə bağlanır. "Reseptor-motiv" kompleksinin kristal quruluşunun yaradılması fitri toxunulmazlığın bu komponentinin işləmə xüsusiyyətlərini daha yaxşı başa düşməyə kömək etdi.

CpG motivinin reseptorla bağlanma xüsusiyyətlərinin ətraflı tədqiqi göstərdi ki, dinukleotidin immunostimulyasiya edən fəaliyyəti bir neçə mühüm faktordan asılıdır.

Birinci və bunlardan ən bariz olanı “düşmən” DNT-də metillənməmiş sitozin-quanin ardıcıllığının miqdarıdır. Bakteriyanın nukleotid zəncirində nə qədər çox CpG motivi varsa, onu bağlayacaq reseptorların sayı bir o qədər çox olar.

İkinci müəyyən edilmiş xüsusiyyət düsturla ifadə olunan motivin müəyyən “şablonudur” R.R. C.G. YY(Harada İLƏ- sitozin, G- guanin və R Və Y- müvafiq olaraq hər hansı purin və pirimidin əsasları). Maraqlıdır ki, C və G-nin çevrilməsi yalnız qeyri-aktiv monomer TLR9-CpG kompleksinin əmələ gəlməsinə səbəb olur, aktiv olanın meydana gəlməsi isə bunu nəzərdə tutur. dimer m formalı reseptor:liqand nisbəti 2:2 olan quruluş.

üçüncü amil stoxiometrik dimerin formalaşması üçün zəruri olan reseptorların işlənməsidir. Əgər emal olmamışdırsa və ya səhv aparılmışdırsa, demək olar ki, yalnız monomer formalar əmələ gəlirdi. Bağlanmamış TLR9 dimer lösinlə zəngin bölgələrdən ibarət sözdə Z-dövrəsidir ( lösinlə zəngin təkrar, LRR) (Şəkil 1).

Tədqiqatın müəllifləri CpG motivinin reseptor sahəsinə bağlanma mexanizmini məharətlə adlandırdılar. molekulyar yapışqan". Tək zəncirli DNT fraqmenti zülal molekulunun N-terminusundan başlayaraq bir neçə LRR sahəsini əhatə edən reseptorun ətrafına sarılır. Bu, TLR9-un tələb olunan bölgələrinə sıx uyğunlaşa bilən bir nukleotid zənciridir: təcrübələrdə cüt zəncirli DNT istifadə etməyə çalışarkən, reseptorun yaxınlığı kəskin şəkildə azaldı.

CpG motivinin özü, yuxarıdakı şablona görə, heksamer şəklində təqdim edildi, iki onlarla amin turşusu ilə hidrogen bağlarının mürəkkəb sistemini meydana gətirdi və əlavə olaraq başqa on qalıq ilə van der Waals qarşılıqlı əlaqəsi ilə əlaqələndirildi. İki DNT molekulunun belə bir "cinah hücumuna" məruz qalması vacibdir, çünki əlaqəli reseptor kompleksi şəklində mövcuddur. homodimer(Şəkil 2). CpG motivini bağlayan amin turşularının çoxluğuna baxmayaraq, onlardan bəzilərinin mutasiyaları, hətta fərdi olaraq, dinukleotidin reseptora “yapışmasını” ciddi şəkildə azalda bilər.

TLR9-un əməliyyat xüsusiyyətlərinin belə dərindən müəyyənləşdirilməsi necə faydalı ola bilər? Əlbəttə ki, bu reseptorların fəaliyyətini stimullaşdırmaq və ya əksinə, maneə törətmək üçün hədəflənmiş dərmanlar yaratmaqla. İmmunitet sisteminin fəaliyyətində pozğunluqlar (həm aktivləşmə, həm də bastırma istiqamətində) bir çox yoluxucu və otoimmün xəstəliklərin əsasında durur. Anadangəlmə immunitet sistemindəki iştirakçıların quruluşunu və fəaliyyət mexanizmlərini bilmək, şübhəsiz ki, onları tənzimləməyə və "ilişmiş" parametrləri normal vəziyyətə qaytarmağa imkan verəcəkdir.